I sovrani di Spagna, per raggiungere lo stesso scopo diedero fiducia a Cristoforo Colombo: un esperto marinaio genovese, convinto di poter raggiungere le Indie navigando verso ovest, in base alla teoria della sfericità della Terra e ai calcoli effettuati dallo scienziato Paolo dal Pozzo Toscanelli. Colombo partì il 3 agosto 1492 da Palos, il porto di Siviglia, con tre navi. Il 12 ottobre 1492 la spedizione giunse a Watling, nelle Bahamas, a cui Colombo diede il nome di San Salvador. Il genovese era convinto di avere raggiunto il mitico Cipingo (giappone).
Tornato in Spagna fu accolto con grandi onori, e pochi mesi dopo ripartì con un' imponente spedizione composta da 17 navi e 1200 uomini. I viaggi di Colombo non offrirono le ricchezze sperate, né aprirono la via per le Indie. Egli effettuò ancora due spedizioni con scarsi risultati e morì a Valladolid il 20 maggio 1506.
