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生理：內分泌系統 (鈣離子代謝 (整體鈣離子平衡 (血漿中的鈣離子調控主要透過小腸吸收、腎臟排泄、骨頭 remodeling（骨質吸收、骨頭再生）,…
生理：內分泌系統
鈣離子代謝
整體鈣離子平衡
全身血液中的鈣離子有40%結合在血漿蛋白之中
剩餘60%鈣離子存在於血中以結合在陰離子上來運輸，還有 free form
血漿中的鈣離子調控主要透過小腸吸收、腎臟排泄、骨頭 remodeling（骨質吸收、骨頭再生）
為達到鈣離子平衡，小腸吸收要跟腎臟分泌達到一致！
positive Ca2+ balance
主要出現在成長中的小孩
腸道吸收鈣離子大於腎臟排泄！
negative Ca2+ balance
主樣出現在懷孕或泌乳的女性
腸道吸收較腎臟排泄來得少
parathyroid hormone
是主要用來調控鈣離子的賀爾蒙
由副甲狀腺的 chief cell 製造
分泌
主要是副甲狀腺細胞膜上有 Ca2+ sensing receptor
血中鈣離子會接在這個接受器上，進而得知血鈣濃度狀況
當血鈣下降，PTH製造增加
促進骨質吸收，增加血鈣
血鎂輕微下降
也會刺激PTH分泌
血鎂高度下降
反而抑制PTH
導致 hypoparathyroidism
導致低血鈣
作用
增加骨質吸收
此作用不會增加血中游離鈣離子濃度（因為磷酸根與之結合）
抑制腎血管再吸收磷酸根
會讓血中游離鈣離子濃度上升
增加腎小管再吸收鈣離子（作用在遠曲小管，與 thiazide 作用位置接近）
增加腸道吸收鈣離子（間接作用）
PTH刺激腎血管製造活化態 vitamin D
以促進小腸吸收鈣離子
病生理
Vitamin D
提供鈣離子、磷酸根到細胞外液（ECF）以利骨頭生成
代謝
口服食入 cholecalciferol 之後需要經過肝臟、腎臟作用才變成 1,25-dihdroxycholecalciferol
其中在腎臟是透過
1alpha-hydroxylase
催化
這個酵素會受到以下三個因素刺激
低血鈣
低血磷
高PTH
作用
增加血鈣、血磷
以進行成骨作用
增加小腸對鈣離子、磷酸根吸收
增加腎小管再吸收鈣離子、磷酸根
增加骨頭的吸收
把舊骨頭的鈣離子轉移到新骨頭上
calcitonin
由甲狀腺的 parafollicular cell 分泌
受到血鈣上升而分泌
抑制骨質吸收
主要用來治療高血鈣
性腺
性別差異
基因性別
性染色體決定
性腺性別
男性有睪丸（testes）
女性有卵巢（ovary）
表現型性別
以內生殖道、外生殖器鑑別
性別分化
男性表現型
testes 會釋出 anti-mullerian hormone（或稱為MIF）, testosterone
testosterone
會促進 wolffian duct 分化、生長
最終形成男性內生殖道
anti-mullerian hormone
促進 mullerian duct 的萎縮
女性表現型
卵巢會分泌出 estrogen，但是不會有 anti-mullerian hormone、testosterone
因為沒有 testosterone，故不會分化出 wolffian duct
也因為沒有 anti-mullerian hormone，所以mullerian duct 可以正常分化生長
也就形成女性內生殖道
男性生殖
testosterone 合成
testosterone 主要由 Leydig cell 製造
是最主要的雄性素
Leydig cell 不存在 21-beta hydroxylase, 11-beta hydroxylase
因此無法生合成 glucocorticoid, aldosterone等
來自腎上腺皮質製造的 androstenedione 也會到這邊轉化為 testosterone
testosterone 會再被前列腺分泌的 5alpha reductase 轉化為 dihydrotestosterone（活化形式）
testis 的調節
下視丘調控
GnRH 促進腦垂腺前葉分泌 FSH, LH
腦垂腺前葉調控
FSH
作用在 Sertoli cell
促進經母細胞成熟
Sertoli cell 會分泌 inhibin 負回饋抑制FSH 分泌
LH
作用在 Leydig cell
促進睪固酮製造
負回饋控制
testosterone 回饋抑制腦下腺前葉釋出LH
testosterone 回饋抑制下視丘釋出GnRH
inhibin 抑制腦下腺前葉釋出FSH
testosterone, dihdrotestosterone 作用
testosterone 作用
促進附睪、輸精管、儲精囊分化
青春期生長
停止青春期生長
藉由
促進生長板癒合
促進性慾
促進精子生成（旁泌素作用）
使聲音低沈
增加肌肉質量
陰莖生長
負回饋在腦垂腺前葉
dihydrotestosterone作用
促進陰莖、陰囊、前列腺分化
促進男性禿
提升 sebaceous gland 作用
前列腺生長！
青春期
主要是源自一陣一陣釋出的GnRH所致
GnRH 提升在腦垂線前葉的GnRH receptor
在整個人生中FSH, LH 的變異關係
小孩子
FSH > LH
青春期
LH > FSH
老年
FSH > LH
女性生殖
estrogen, progesterone 生合成
Theca cell
受到LH 刺激製造 progesterone、testosterone
granulosa cell
受到FSH 刺激製造 estradiol
由 Theca cell 製造的 testosterone 送到 granulosa cell 透過 aromatase 轉化為 estradiol
卵巢調節
下視丘調控
GnRH 刺激腦垂腺前葉釋出FSH, LH
腦垂腺前葉調控
FSH, LH 共同刺激卵巢
刺激濾泡、黃體中的類固醇生合成
濾泡發育
讓原始卵母細胞變成初級濾泡（出生前即完成）--> 次級濾泡
排卵
黃體化
負回饋
estradiol 在大多數時候會負回饋抑制FSH, LH製造
正回饋
但是在月經週期中間時，會正回饋FSH, LH製造，以促進排卵
作用
estrogen
女性生殖系統作用
促進輸卵管、子宮、子宮頸、陰道的發育成熟
促進子宮內膜增生
導致女性第二性徵的發育
包括乳房
提升 estrogen, LH, progesterone 的接受器
導致卵巢 granulosa cell 增生
維持懷孕
在懷孕時期，降低子宮收縮所需要的刺激閾值
和 prolactin 一同促進乳房發育
但同時也就
抑制 prolactin 的泌乳作用！！
骨頭作用
減少蝕骨作用（使 osteoclast 凋亡）
脂肪作用
增加HDL, 減少LDL
血液作用
增加 factor II, VII, IX, X，減少 anti-thrombin III
進而促進凝血！！
progesterone
負回饋抑制FSH, LH
在黃體期，維持子宮分泌之活性
使子宮內膜成熟！
維持懷孕
提升子宮收縮所需要的刺激閾值
促進脂肪沈積、胰島素分泌增加、肝醣儲積增加
會導致在排卵時的基礎體溫上升！
月經週期
濾泡期
此時FSH, LH 促進濾泡成熟
並且增加 theca cell, granulosa cell 的LH, FSH receptor
estrogen, progesterone 會負回饋抑制 LH, FSH製造
estrogen 刺激子宮內膜增生
排卵期
estrogen 正回饋促進 FSH, LH 製造
其中LH surge 造成排卵
排卵之後 LH, FSH 都迅速減少
此時子宮頸黏液增加，變得不那麼黏稠
以利精子穿過
都發生在月經來之前的 14天
黃體期（維持約7~10 天）
排卵之後的濾泡形成黃體
繼續製造 estrogen, progesterone
促進子宮內膜血管性增生（子宮內膜 functional layer 增厚）
同時子宮內膜分泌物增加
若未形成受精，沒有著床
黃體會開始萎縮
導致 estrogen, progesterone 迅速下降
懷孕
若是懷孕，在7~10天之後會由胎盤分泌 hCG
充當原本的LH--> 刺激黃體分泌 progesterone
導致月經週期被抑制
避免多次受精
透過鈣離子的作用
細胞傳訊系統
G protein 系統
adenylate cyclase、cAMP（Gs、Gi）
經過 protein kinase A
包括：ACTH, LH, FSH, TSH, ADH（V2 receptor）, HCG, CRH,
beta(1, 2)
receptor, calcitonin,
glucagon, PTH
IP3、DAG （Gq）
phospholipase C
最後活化 protein kinase C
GnRH
, TRH, GHRH, angiotensin II, ADH（V1 receptor）, oxytocin,
alpha 1 receptor
Ca2+ calmodulin
比較 cGMP 系統
NO的作用
Arginine 會經由 nitric oxide synthase 合成 NO
NO直接擴散進入 target cell
活化 guanylyl cyclase--> 使 cGMP 增加
製造NO之基因與其所在細胞
NOS1
神經組織、上皮細胞
使細胞之間溝通增加
增加細胞質中的鈣離子濃度會刺激之
NOS2
巨噬細胞、平滑肌
引發發炎反應
發炎物質刺激之
NOS3
血管內皮細胞
使血管擴張
增加細胞中鈣離子濃度刺激之
特性
是一種不安定氣體，半衰期短
威而鋼就是一種 cGMP PDE inhibitor
會維持內皮細胞高濃度的 cGMP--> 導致陰莖勃起
NO會被血紅素去活化！
ANP、guanylin也是走cGMP路徑
membrane spanning receptor
接上細胞接受器後往下傳訊息
guanylin就像是E. coli的heat stable toxin作用，造成腹瀉
tyrosine kinase receptor 系統
接受器在接上受質後會先 autophosphorylation
接著磷酸化下游物質
包括 insulin, IGF-1等
JAK-STAT 系統
機轉大致同上
包括 somatostatin, GH, prolactin, cytokine, EPO等
steroid hormone 系統
直接進到細胞內，不需像上面的要先接在細胞膜上接受器
接著結合到接受器上，造成接受器形成 dimer
進入細胞核中接上 steroid responsive element
影響DNA轉錄
包括：thyroid hormone（T3,T4）, aldosterone, estrogen, androgen, testosterone, glucocorticoid, vitamine D
甲狀腺
甲狀腺賀爾蒙製造
其製造的每一步驟都受到TSH刺激
由甲狀腺濾泡細胞製造 thyroglobulin（從 tyrosine 開始製造）
裝入分泌小泡中並釋出到濾泡腔
將碘離子從血管中主動運輸進入甲狀腺濾泡上皮細胞
接下來甲狀腺濾泡上皮細胞分泌碘離子到濾泡腔
此過程中進行碘離子的氧化
形成 I2
I2 和 thyroglobulin 結合形成 monoiodotyrosine, diiodtyrosine
此步驟會
被高濃度的碘離子抑制（Wolff-Chaikoff effect）
接著這些碘化的 thyroglobulin 會形成T3, T4
並進入甲狀腺濾泡上皮細胞儲存
T3較具有活性，但是T4較多
當受到TSH刺激，T3, T4會從 thyroglobulin 被 protease 切下來並且運送到血液循環之中
而剩餘的 thyroglobulin, MIT, DIT 會被甲狀腺濾泡上皮細胞繼續利用
進到循環之中，T3, T4會結合到由肝臟製造的 TBG
當肝臟功能衰竭
TBG會變少
懷孕時
TBG會變多
作用
生長
其對於骨頭的生長作用和 GH, IGF相似
中樞神經
在小孩子的CNS maturation 需要甲狀腺素
因此可以用來 screening 新生兒的智力低下原因
成人部分會影響情緒興奮程度等
自主神經
甲狀腺素會增加心臟 beta1 receptor
因此在甲狀腺亢進的病患要治療心臟急性問題--> beta blocker
基礎體溫
會讓基礎體溫上升
增加體內氧氣攝取量
心血管、呼吸系統
因為增加心臟 beta1 receptor
因此心跳上升、心輸出量增加
也就導致呼吸速率要加快
代謝影響
整體的代謝率上升
以應付全身增加的氧氣需求量
出現糖質新生、肝糖水解、葡萄糖氧化等作用增加
調節、分泌
下視丘控制
TRH
腦垂腺前葉控制
TSH
慢性甲狀腺功能低下會導致TSH多，導致甲狀腺肥大
T3 回饋抑制
回饋減少在腦垂腺前葉的TRH receptor
病生理
飢餓狀態、嚴重疾病
抑制 5-deiodinase
導致T3製造減少，並使T4--> rT3（無活性態）
甲狀腺亢進
Grave's disease
出現抗體會結合在TSH receptor 上
導致一直產生促進甲狀腺訊號
甲狀腺低下
Hashimoto disease
出現 anti-thyroid peroxidase antibody；anti-thyroglobulin antibody
內分泌胰臟
其內主要功能單位為 islet of Langerhans
包括三種細胞（其實還有其他細胞！）
alpha cell
製造升糖素
beta cell
製造胰島素
delta cell
製造
somatostatin
, gastrin
這些細胞之間透過 gap junction 彼此連接
讓從血液得以流貫在細胞之間以給予養分
升糖素
作用
增加血糖
增加 gluconeogenesis
增加 glycogenolysis
增加血脂、酮酸
增加脂解
因為升糖作用減少 oxaloacetate
於是被分解出來的脂肪酸必須要走酮酸製造路徑
增加尿素製造
因為大量氨基酸被抓去 gluconeogenesis
剩餘氨基酸部分就被送去尿素循環中代謝掉！
調節分泌
低血糖會促進製造！
來自 beta cell 分泌的GABA會抑制 alpha cell 分泌升糖素！
胰島素
簡介
是一個雙鏈的蛋白質，中間透過雙硫鍵鍵結
胰島素釋放的過程中，C peptide 也會一起釋出
C peptide 可以用來監測糖尿病病患施打胰島素的 beta cell 功能監控
分泌機轉
glucose 結合在 beta cell 上的 GLUT2 receptor
進入 beta cell，glucose 會被水解為ATP
ATP 會關閉鉀離子通道
，導致去極化--> 開啟鈣離子通道，進而釋放胰島素
作用
胰島素接受器
是一個 tetramer
在結合胰島素之後會啟動 tyrosine kinase receptor（autophosphorylation）--> 磷酸化 beta subunit
接著磷酸化IRS-1，往下啟動一系列訊號傳遞
胰島素會減少在作用細胞的接受器數量
因此在飢餓時，接受器較多
在肥胖時，接受器較少
減少血糖
增加細胞攝取葡萄糖
在肌肉促進葡萄糖自血中吸收
透過GLUT4來攝取葡萄糖
此接受器受到胰島素的調控
不受胰島素調控的GLUT
其他大多數細胞
具有GLUT1吸收部分葡萄糖
腎、腦組織
具有GLUT3 吸收葡萄糖
促進肝醣合成
減少 gluconeogenesis
減少血脂、酮酸濃度
減少 lipolysis
, 增進脂肪形成
因為減少脂質分解，故可以減少需要被 acetyl CoA 代謝的受質
促進蛋白質合成
在肌肉中，促進氨基酸吸收，並促進核糖體作用以增加蛋白質合成
減少血中鉀離子濃度
增加鉀離子進入細胞中！
調節分泌
主要受到高血糖的刺激
病生理
缺乏胰島素或是胰島素作用失效
高血糖
低血壓
因為高血糖導致的滲透性利尿
代謝性酸中毒
因為脂肪分解過多，導致酮酸太多
高血鉀
簡介
賀爾蒙合成
peptide hormone
主要在ER 中製造
然後再由高基氏體進行切割
steroid hormone
從膽固醇開始製造
詳見腎上腺皮質賀爾蒙
amine hormone
從 tyrosine 衍生而來
包括 epinephrine, norepinephrine, thyroid hormone
賀爾蒙分泌調節
正向回饋
相對罕見
LH在女性生殖中要促進排卵時，被 estrogen 作正向回饋
負向回饋
很常見！
調節接受器數量
腎上腺
皮質
zona glomerulosa
最外層
製造 aldosterone
zona fasciculata
中間層
製造 glucocorticoid
zona reticularis
最內層
製造 androgen（androstenedione）
其製造詳細流程詳見BRS
作用
cortisol
刺激 gluconeogenesis
增加肌肉的蛋白質分解
拿氨基酸作為糖質新生的原料
減少葡萄糖利用率
增加 lipolysis
降低 osteoblast 作用
抑制腸胃道鈣質吸收
導致骨質疏鬆！
抗發炎作用
會促進 lipocortin 製造，進而抑制 phospholipase A2
最終抑制 prostaglandin, leukotriene 的生合成
也就抑制發炎反應惹！
抑制免疫反應
會抑制 IL-2 製造
進而抑制 T lymphocyte 的活化
在藥理學上可以用來抑制器官移植的 acute rejection（T cell mediated hypersensitivity）
IL-2 會促進 Th0--> Th1
促進 neutrophil、platelet、RBC、monocyte 增加！
維持血管對 catecholamine 的反應
會增加小動脈的 alpha1 receptor
減少eosinophil、basophil、lymphocyte
aldosterone
留鈉排鉀
作用在遠曲小管、集尿管的 principle cell
排氫離子
作用在遠曲小管、集尿管的 alpha-intercalated cell
調節分泌
glucocorticoid
下視丘調控
下視丘分泌CRH
腦垂腺前葉調控
ACTH
會增加在腎上腺皮質的所有賀爾蒙製造！！
藉由促進 cholesterol desmolase
也增加在腎上腺皮質的ACTH receptor
負回饋抑制
抑制下視丘分泌CRH
抑制腦垂腺前葉分泌ACTH
可以利用此概念使用 dexamethasone suppression test
評估病患的狀況是 primary or secondary 分泌太多！
aldosterone
RAAS
juxtaglomerular cell 會分泌 renin
renin 使肝臟製造的 angiotensinogen--> angiotensin I
接著 angiotensin I 被送到肺經由 ACE 轉化為 angiotensin II
angiotensin II 作用在腎上腺皮質促進 aldosterone 製造！
高血鉀
刺激製造 aldosterone 以排鉀離子出尿液
病生理
adrenocortical insufficiency
primary adrenocortical insufficiency
secondary adrenocortical insufficiency
adrenocortical excess
Cushing's syndrome
Cushing's disease
髓質
見神經生理！
腦垂腺
腦垂腺主要受到上面的下視丘而影響
往下分泌路徑主要分為兩個
前葉
下視丘分泌物質刺激腦垂腺前葉分泌賀爾蒙
前葉賀爾蒙
TSH, LH, FSH
屬於同一類家族，都具有 alpha, beta subunit
其中 alpha subunit 都一樣，beta subunit 各自不同
ACTH, MSH等
都來自於
POMC
然後ACTH涵蓋住MSH的片段，因此當ACTH 太多，會出現皮膚色素變深
growth hormone
對於生長來說最重要的賀爾蒙
作用
在肝臟，GH會促進製造
somatomedin（IGF）
，也會導致特定作用
直接作用
減少細胞攝取 glucose
增加 lipolysis
增加蛋白質合成
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增加IGF製造
間接作用（somatomedin）
促進蛋白質製造
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調節分泌
其分泌是一陣一陣的
分泌增加
睡眠、壓力、性賀爾蒙、飢餓、運動、低血糖
分泌減少
somatostatin、IGF、肥胖、高血糖、懷孕
下視丘控制
GHRH
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somatostatin
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透過 somatomedin 負回饋抑制
作用在腦垂腺前葉抑制製造GH
也可作用在下視丘促進 somatostatin 製造
透過GHRH, GH負回饋抑制
GHRH作用在下視丘減少自己的再製造
GH作用在下視丘促進 somatostatin 製造
病生理
巨人症
侏儒症
prolactin
對於乳汁製造來說最重要的賀爾蒙
並且會跟 estrogen 一起促進乳房發育
作用
刺激乳汁分泌
刺激乳房發育（與 estrogen 一起）
減少 GnRH 製造
抑制排卵
抑制精子發育
調節分泌
下視丘控制
TRH會刺激 prolactin 分泌
dopamine（PIH） 會抑制 prolactin 分泌
負回饋抑制
prolactin 會回饋作用在下視丘使之製造更多 dopamine
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病生理
prolactin deficiency
無法泌乳
prolactin excess
出現男性女乳症
無法排卵、減少性慾等
後葉
下視丘製造的賀爾蒙透過神經傳到腦垂腺後葉才釋放
ADH
由下視丘 supraoptic nucleus 分泌
主要作用是促進腎的遠曲小管、集尿管再吸收水分
V2 receptor
還有促進周邊血管收縮
V1 receptor
調節分泌（受體液滲透壓影響最大！！）
增加
滲透壓上升、體積變少、痛、噁心、低血糖等
減少
滲透壓下降、酒精、alpha agonist、ANP
oxytocin
由下視丘 paraventricular nucleus 分泌
作用
造成吸吮乳頭時的排出乳汁！
造成乳腺腺泡旁的 myoepithelial cell 收縮
子宮收縮
在懷孕過程中，子宮的 oxytocin receptor 增加
幫助生產、減少產後大出血
調節分泌
吸吮乳頭
為強力刺激原！！
子宮頸擴張、性高潮