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藥理：內分泌系統用藥 (性腺 (不孕症治療 (WHO分類女性排卵停止之類別 (class I (低性腺激素、低estrogen,…

- - - - 臨床應用
        
        避孕藥
        
        透過服回饋抑制作用--> 干擾FSH, LH的分泌週期
        
        影響卵巢、子宮內膜之刺激
        
        使無法排卵、著床
        
        停經症候群
      - 副作用
        
        estrogen抑制蝕骨細胞作用，以改善骨質疏鬆，但容易因為過度刺激子宮內膜、乳房組織增生--> 乳癌、子宮內膜癌
      - 藥物選擇
        
        單純的女性hormone
        
        組合型女性hormone（progesterone, estrogen）
        
        progesterone對子宮內膜的成熟之作用可以緩解estrogen對子宮內膜的刺激增生作用
        
        減少子宮內膜癌的情形
        
        但是若持續使用超過5年，女性得乳癌風險較高
        
        selective estrogen receptor modulator
        
        在脂肪、骨頭部分的作用是agonist；在乳房、子宮的作用是antagonist！
        
        raloxifen
        
        可以用來治療女性骨質疏鬆問題而不會有導致子宮內膜癌、乳癌的風險
        
        tamoxifen
        
        甚至用來治療乳癌！！
    - - mifepristone（RU486）
        
        抑制progesterone receptor
        
        通常用於性交後的避孕、人工流產
        
        必須在懷孕第一孕期以前才有效！
  - - - testosterone
        
        主要用於性腺機能低下的hormone補充
      - danazol
        
        微弱的androgen
        
        可以用來治療子宮內膜異位症
        
        具有肝毒性
    - - GnRH analog（leuprolide）
        
        抑制生殖腺功能
        
        用於治療男性前列腺癌，女性抑制排卵等
        
        子宮內膜異位症、中樞性性早熟
      - finasteride
        
        5alpha-reductase inhibitor
        
        減少testosterone轉換為DHT
        
        用於減少攝護腺體積，對於攝護腺癌也有用！
        
        在女性可以用來治療多毛症
      - cyproterone, flutamide
        
        androgen receptor antagonist
        
        在女性主要用來治療多毛症
      - spironolactone
        
        除了抑制aldosterone receptor之外，還有androgen receptor antagonist
        
        可以治療多毛症
  - - - 正常性生活情況下，未採取避孕措施，一年後仍未受孕者
    - - class I
        
        低性腺激素、低estrogen
        
        通常因為壓力、運動相關的無月經、神經性厭食症等
      - class II
        
        正常性腺激素、正常estrogen
        
        PCOS、偶爾排卵、月經過少的女性
      - class III
        
        高性腺激素、低estrogen
        
        早熟的卵巢排卵失敗、hyperprolactinemia進而抑制性腺激素、estrogen釋放
    - - antiestrogen（clomiphene）
        
        具有部分雌激素作用、部分抗雌激素作用
        
        增加腦下垂體分泌更多FSH促進濾泡成熟
        
        進而誘導排卵（改善WHO class II）
        
        但是對class I, III是無效的
      - aromatase inhibitor（letrozole）
        
        抑制estrogen 產生，降低estrogen 對下視丘的副回饋作用
        
        增加腦下垂體分泌更多FSH
        
        誘導排卵
        
        通常是因為clomiphene使用無效之後才使用letrozole
        
        其優點是產生較少的濾泡、estrogen
        
        較不會造成多胞胎
        
        也可以治療停經後乳癌、男性女乳症！
      - 注射GnRH analog
        
        透過脈衝式注射GnRH刺激FSH, LH
        
        主要用於WHO class I 不排卵之患者
        
        leuprolide
        
        剛開始作用會刺激腦垂腺分泌FSH, LH
        
        但是過度刺激之後會造成抑制FSH, LH
        
        避免早發性LH上升引起之過早排卵（未成熟）、也可用於子宮內膜異位症
- - - - GH拮抗劑
        
        somatostatin, octreotide
        
        臨床應用
        
        治療GH過高造成的成人肢體末端肥大症（acromegaly）、小孩子的巨人症（gigantism）
      - GH刺激劑
        
        recombinant human growth hormone
        
        是以基因工程製造出來的藥物
        
        臨床應用
        
        腦垂腺受到放射線、感染、腫瘤等因素造成的GH deficiency
        
        可以使患有Turner syndrome 的病患長高
        
        對於小胖威利症的患者也可以增加其肌肉量，減少脂肪量
        
        副作用
        
        在成人的副作用較顯著
        
        容易出現周邊水腫、肌肉痛、關節痛等
        
        在小孩副作用較少
        
        可能會有罕見的顱內壓增高，或影響視力等等
    - - 生理上
        
        在體內雌激素、黃體素到達一定程度就會刺激 prolactin製造
      - 藥物上抑制泌乳激素
        
        使用 bromocriptine（一種dopamine analog）
        
        臨床應用
        
        主要用在治療 prolactinoma
  - - - 見血管作用藥物心智圖
    - - 生理作用
        
        孕婦分娩時，後葉會分泌催產素促進子宮收縮
      - 藥理作用
        
        若孕婦有子癲前症、早期破水，可以用 oxytocin 催生
- - - - thyroid preparation
      - 動物來源
        
        便宜，但是容易引起過敏反應，且穩定性低
      - 合成之甲狀腺素
        
        liothyronine（T3）
        
        作用較強，但容易引起心臟毒性
        
        半衰期較短，一天要給予多次
        
        levothyroxine（T4，目前最常使用）
        
        可以被轉換為T3
        
        半衰期較長，一天僅需服用一次
        
        價錢低，穩定性高，容易透過血液監測
  - - - methimazole, carbimazole, propylthiouracil（PTU）
      - 這類藥物是治療甲狀腺亢進中最重要的藥！
      - 藥理機轉
        
        在甲狀腺中抑制碘與甲狀腺球蛋白結合，抑制甲狀腺素製造
        
        在周邊血中抑制去碘化，減少T4--> T3
        
        注意是抑制製造，不是抑制作用，因此要達到顯著藥效要等到所有之前製造好的甲狀腺素使用殆盡（約莫3~4週）
      - 臨床應用
        
        PTU
        
        也有抑制甲狀腺素製造的作用
        
        可以減少周邊血中T4--> T3
        
        用於急性期的甲狀腺風暴
        
        不會穿過胎盤，懷孕使用較安全！
        
        methimazole
        
        抑制甲狀腺素製造的效果較強（約莫是PTU的10倍）
      - 副作用
        
        皮疹
        
        嚴重副作用可能導致agranulocytosis（esp. methimazole）
        
        若出現喉嚨痛、口腔潰瘍、發燒等，要盡快抽CBC檢查，若white count > 10000，則可以繼續使用
      - 監控
        
        以fT4數值維持於正常值來監控藥效
    - - 可以抑制甲狀腺素的釋放，且藥效僅需2~7天即可出現！
      - 臨床應用
        
        常用在手術切除甲狀腺前，來減少甲狀腺血流！
      - 副作用
        
        jodbasedow phenomenon
        
        在某些病患碘反而會造成甲狀腺亢進
    - - 用於症狀治療、也用於甲狀腺風暴
        
        抑制甲狀腺亢進造成的部分交感興奮作用
        
        抑制T4--> T3
    - - 用於甲狀腺風暴
        
        防止病患休克
        
        也可以抑制T4--> T3
    - - 藥理機轉
        
        因為大多數碘會被甲狀腺吸收，因此放射線碘於吸收後釋出輻射線攻擊甲狀腺
        
        導致甲狀腺被破壞
      - 副作用
        
        容易導致甲狀腺破壞過度
        
        甲狀腺低下
        
        此類病患需要終生服用 levothyroxine
- - - - 透過副甲狀腺上的Ca-sensing receptor感知血中鈣離子下降
        
        PTH釋出增加
        
        促進骨質吸收（reabsorbtion），導致血中鈣、磷增加
        
        促進腎臟的留鈣排磷
        
        造成血中淨鈣離子上升
        
        若不透過腎臟做調整，溶出來的鈣磷會再回去形成骨質！
      - 副甲狀腺亢進會導致PTH劑量增加，且持續性分泌
        
        造成骨質疏鬆
      - 但是若能夠以較小劑量，脈衝方式分泌PTH
        
        反而會促進成骨作用！！不單單只是抑制蝕骨作用而已
    - - 感知血液中的高血鈣，使甲狀腺濾泡旁細胞分泌降鈣素（calcitonin）
        
        抑制骨頭吸收，減少鈣釋出，促進腎臟排泄鈣離子
    - - 增加腸道吸收鈣離子、磷酸根
        
        提升血鈣血磷
        
        導致成骨作用
      - 抑制腎臟排泄鈣磷離子
  - - - 補充足夠鈣質
        
        每天最少1200mg以上
      - 補充足夠Vit.D
        
        目標使血中25(OH)D > 30ng/ml
      - 避免過度使用菸、酒、咖啡
    - - 雙磷酸鹽
        
        alendronate, risedronate
        
        藥理機轉
        
        抑制osteoclast活性
        
        減少骨質流失
      - 女性賀爾蒙
        
        selective estrogen receptor modulator（SERM）
        
        raloxifen、tamoxifen
        
        減少骨質流失
        
        且不會造成心血管疾病風險增加、乳房、子宮等副作用
        
        臨床應用
        
        目前建議使用於更年期婦女、對雌性素使用有勁記者
        
        賀爾蒙補充療法
        
        雌性素（estrogen）
        
        可以抑制osteoclast活性
        
        減少骨質流失
        
        副作用
        
        提升子宮內膜癌風險
        
        estrogen+progesterone
        
        通常用在子宮尚未完整停經的女性
        
        progesterone可以稍微抑制子宮內膜癌風險
        
        副作用
        
        但是使用超過五年會導致乳癌風險上升
        
        還可能增加心血管疾病、靜脈血栓等
      - 降鈣素（clacitonin）
        
        抑制破骨細胞以減少骨質流失
        
        目前多用在急性症狀
        
        對於急性椎骨壓迫性骨折具有不錯緩解效果
      - 促進骨質增加的藥物
        
        PTH
        
        只有這個藥可以增加病患的骨質生成
        
        要在低劑量、脈衝性給予PTH才有促進造骨細胞的功能
        
        上面所有藥物都是減少、抑制osteoclast活性；只有PTH有促進osteoblast活性之功能！！！
- - - - 胰島素
        
        胰島素的作用
        
        降血糖、促進脂肪合成、促進蛋白質合成、降低血鉀
        
        速效
        
        aspart, lispro
        
        基因改造不易聚集，容易吸收，作用快速！
        
        onset 時間最短10~15min救生藥效
        
        peak time也最短
        
        臨床應用
        
        主要用在飯後血糖
        
        短效
        
        regular insulin（RI）
        
        又稱為crystalline zinc insulin
        
        onset 時間也很快--> 半到一小時
        
        peak time 約有2~3Hr
        
        臨床應用
        
        主要用在飯後血糖
        
        中效
        
        neutral protamine hagedorn （NPH）insulin
        
        onset 時間較長--> 1~4Hr
        
        peak time 可以有6~10Hr
        
        duration time--> 10~16Hr
        
        臨床應用
        
        主要用在飯前血糖
        
        臨床已經少用，可能用在孕婦（雖然其實跟 basal insulin 一樣級別）
        
        基本
        
        detemir (Levemir)
        
        脂肪酸鏈和白蛋白結合
        
        glargine (Toujeo, Lantus後者已被取代)
        
        在皮下形成結晶後再慢慢釋放
        
        onset time--> 1~4Hr
        
        沒有顯著的peak time
        
        duration time--> 24Hr
        
        臨床應用
        
        主要用在飯前血糖
        
        雖然隨著胰島素進展日新月異（Lantus —> Toujeo），其降 HbA1C程度一樣，但減少發生低血糖風險
        
        Toujeo 的每日藥效可以超過一天
        
        且作用起來較平緩，不至於有短時間的 peak（表示較不會有夜間低血糖或嚴重低血糖）
        
        也就是說早上跟下午作用差異不大
        
        Side effect
        
        Hypoglycemia
        
        胰島素簡易用法（此算法是 initial dose，要再觀察每日狀況調整）
        
        體重計算
        
        成年人一日需要量基本是體重一半的單位數
        
        ex. 60kg --> need 30U/day
        
        而這30U在台灣要再打八折（因為低血糖是醫師的錯，高血糖是病人的錯XD）
        
        算出來的24U再分一半
        
        12U長效
        
        12U短效
        
        1 more item...
        
        對腎臟不好者
        
        要打七折，因為 insulin 基本上是腎臟代謝
        
        1 more item...
        
        Insulin pump
        
        泡法
        
        100U + N/S 100c.c.
        
        1U/c.c.
        
        用法
        
        For DKA, HHS
        
        Start from 5c.c./hr (0.1U/kg/hr)
        
        若無DKA, HHS
        
        0.05U/kg/hr
        
        注意使用 insulin pump 要 hydration！！
        
        3000ml/d，要加 KCl
        
        Stop insulin pump
        
        PG<200
        
        HCO3- >18
        
        PH > 7.3
        
        可以經口進食
        
        胰島素與口服降血糖藥物共用
        
        Start with basal insulin 6-10U/d
        
        其他OHA 可以完全不動
        
        病患可以自己依據每日早起血糖調整
        
        原則如下
        
        < 80
        
        — 2U
        
        80-110
        
        不需調整
        
        111-140
        
        +2U
        
        140-180
        
        +4U
        
        180
        
        +6U
      - 糖尿病用藥
        
        增加胰島素藥物
        
        glitinide
        
        repaglinide, nateglinide
        
        藥理機轉
        
        類似上藥
        
        臨床應用
        
        rapid onset, short duration，主要用在降低飯後血糖
        
        不能和sulfonylurea類藥物併用！通常是在sulfonylurea無效時使用！
        
        不需因為腎功能不好而調劑量！！
        
        副作用
        
        低血糖、長期使用容易造成胰臟 beta cell failure
        
        促進GLP-1藥物
        
        exenatide
        
        藥理機轉
        
        食物進入腸道會刺激分泌增加 incretin（增泌素）--> GLP-1
        
        進而刺激胰臟分泌胰島素
        
        exenatide
        
        本身就是人工合成的GLP-1
        
        好處
        
        incretin只在有食物進到腸道才會分泌，才會刺激胰臟分泌胰島素，因此不會造成低血糖！！
        
        副作用
        
        容易導致食慾下降
        
        sulfonylurea
        
        glimepiride (Amaryl), glibenclamide, gliclazide, glipizide
        
        藥理機轉
        
        抑制胰臟beta-cell鉀離子通道，使細胞內鉀離子下降，造成鈣離子進入細胞
        
        促進胰島素釋放
        
        臨床應用
        
        主要用在降低飯後血糖（短效型），但對飯前血糖（長效型）也有效！
        
        副作用
        
        因為降血糖效果明顯，容易產生低血糖
        
        主要由肝臟代謝、腎臟排出
        
        肝腎不佳者建議使用較短效的口服 glitinide類藥物
        
        腎不好要調劑量
        
        DPP4-inhibitor
        
        藥理機轉
        
        抑制DPP4造成的 GLP-1 減少，僅抑制分解無法增加分泌
        
        藥物使用
        
        sitagliptin (Januvia)
        
        eGFR>50
        
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        eGFR 25-50
        
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        eGFR <25
        
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        saxagliptin (Onglyza)
        
        eGFR >50
        
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        eGFR <50
        
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        linagliptin (Trajenta)
        
        不論eGFR 多少都是 1# QD （5mg）
        
        vildagliptin (Galvus)
        
        eGFR >50
        
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        eGFR <50
        
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        side effect
        
        UTI, pancreatitis... 副作用相對較少
        
        增加胰島素接受器敏感度
        
        biguanide（Metformin）
        
        藥理機轉
        
        透過未知原因增加肝臟對胰島素的敏感度
        
        抑制肝臟糖質新生（為空腹血糖之來源）
        
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        同時增加肌肉組織對胰島素的敏感度（增加肌肉對胰島素的利用度）
        
        主要是作用在 AMPK，增加周邊組織對糖類利用
        
        臨床應用
        
        不會造成低血糖、改善lipid profile、降低體重（副作用緣故）
        
        主要用來降低空腹血糖！
        
        是糖尿病患首選用藥
        
        eGFR < 30
        
        不能用！！
        
        eGFR 30-50
        
        減劑量
        
        副作用
        
        腹瀉、噁心感（尤其是在剛服用之時）
        
        嚴重副作用
        
        乳酸中毒
        
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        TZD（thiazolidindione）
        
        藥理機轉
        
        透過活化細胞內的PPAR-gamma receptor來增加細胞表面的GLUT-4 receptor
        
        也增加促進脂肪組織分化以減少胰島素阻抗
        
        臨床應用
        
        不會造成低血糖，可以改善身體lipid profile（因為對PPAR-alpha也有作用）！
        
        作用較慢，約需兩到三個月
        
        副作用
        
        導致輕微體重上升、水腫
        
        故心臟衰竭者不要用
        
        透過肝臟代謝，肝不好的患者不能使用！
        
        其中pioglitazone會促進CYP3A4的作用！
        
        rosiglitazone (Avandia此藥已禁用), pioglitazone (Actos)
        
        減少腸胃道吸收醣類藥物
        
        acarbose
        
        藥理機轉
        
        抑制腸道將寡糖分解為單醣的酵素（alpha-glucosidase）
        
        進而降低飯後血糖
        
        臨床應用
        
        不易增加體重、不易造成低血糖
        
        但是服用此藥之後若是產生低血糖，要用glucose 或是牛奶（不是透過alpha-glucosidase代謝）！
        
        副作用
        
        未吸收的寡糖容易造成腹瀉、腹脹
        
        腎功能不佳者禁用！
        
        增加糖類排出
        
        SGLT2-inhibitor
        
        Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin
        
        藥理幾轉
        
        SGLT2 主要在腎臟負責 90% 糖類再吸收，抑制此受器會增加糖類從尿排出
        
        臨床應用
        
        基本上都是 QD 使用
        
        除了降血糖效果，還有降血壓、減重效果
        
        禁忌症
        
        type 1 DM
        
        容易造成 DKA
        
        eGFR < 45 者
        
        side effect
        
        UTI，尿量增加，genital organ fungal infection，DKA
- - - - 見生理筆記！
    - - 合成的glucocorticoid
      - 短效
        
        hydrocortisone, prednisolone, methylprednisolone
        
        臨床應用
        
        急性adrenal insufficiency、壓制急性過敏反應等
      - 中效
        
        triamcinolone, paramethasone, fluprednisolone
      - 長效
        
        betamethasone, dexamethasone
        
        臨床應用
        
        抗發炎效力更強、更長效、發生作用較慢
        
        唯一可以穿過BBB的steroid
    - - 抑制hormone synthesis
      - metyrapone
        
        抑制11-hydroxylase，使cortisol, corticosterone製造減少
      - aminoglutethimide
        
        抑制cholesterol--> pregnenolone，使所有固醇類hormone減少
        
        也用於乳癌病患，降低其女性賀爾蒙釋放，亦可用於Cushing's syndrome
      - ketoconazole
        
        抑制cholesterol 之側鏈解離、抑制17,20-lyase、3beta-hydroxysteroid dehydrogenase
        
        進而減少固醇類賀爾蒙
        
        治療Cushing's syndrome
        
        也是一種抗黴菌藥（現在少用）
        
        會有P450抑制的副作用
      - mitotane
        
        抑制腎上腺皮質的功能，可以減小adrenal carcinoma大小！
- - - - 由胰臟的D cell、下視丘、腸胃道分泌
    - - 抑制下視丘分泌GH
      - 抑制胰臟分泌升糖素、胰島素
      - 抑制胃G cell 分泌 gastrin
    - - somatostatin
        
        臨床上使用較少，因為半衰期較短，且容易有多個器官的副作用
      - octreotide
        
        屬於somatostatin analog
        
        其抑制GH的效果強於somatostatin 45倍；但對於insulin的抑制上，卻僅比somatostatin強兩倍
        
        較少導致高血糖情形
        
        臨床應用
        
        最常用在食道靜脈瘤的急性出血！！
        
        內分泌腫瘤（acromegaly, carcinoid syndrome, gastrinoma, glucaconoma）
        
        通常以靜脈或皮下給藥！
        
        副作用
        
        噁心、嘔吐、腹絞痛等
        
        25~30%病患會有膽結石；25%病患會有竇性心搏過緩
        
        長期使用容易有B12缺乏